Кругосветный перелёт начался 17 марта 1937 года. В полёте Эрхарт должны были сопровождать два штурмана — Гарри Мэннинг и Фредерик Нунан. Однако первая попытка оказалась неудачной. При старте с Гавайских островов для второго этапа перелёта шасси на разбеге не выдержало веса перегруженного топливом самолёта. Покрышка лопнула, и мгновенно вышедший из–под контроля самолёт, подломив шасси, проехался на брюхе по взлётной полосе, получив весьма серьёзные повреждения. Тем не менее, по невероятному везению, взрыва не произошло.
Решив совершить полёт во что бы то ни стало, Эрхарт отправила разобранный самолёт в Калифорнию морем для капитального ремонта на заводе «Локхид». Её вторая попытка началась 20 мая 1937 года. Теперь её сопровождал только один штурман — Фред Нунан. К этому времени сменился погодный сезон и господствующие ветра, и Эрхарт соответственно изменила план полёта: теперь она должна была лететь с запада на восток.
К началу июля экипаж пролетел более 22 тысяч миль, успешно преодолев 80 % маршрута — через Атлантику, экваториальную Африку, Аравию, Индию и Юго–Восточную Азию. Некоторые из 28 этапов перелёта были официально зарегистрированы как мировые рекорды. График перелёта был очень плотным, фактически не оставляя времени для полноценного отдыха. 2 июля 1937 года Амелия и Фред Нунан вылетели из Лаэ — небольшого городка на побережье Новой Гвинеи, и направились к маленькому острову Хауленд, расположенному в центральной части Тихого океана. Там предполагалось дозаправиться перед следующим полётом — до Гонолулу.
Этот этап полёта был наиболее длинным и опасным — разыскать после почти 18 часов полёта в Тихом океане островок, лишь слегка поднимающийся над водой, было сложнейшей задачей для навигационной технологии 1930–х годов. По распоряжению президента Рузвельта на Хоуленде была построена взлётно–посадочная полоса, специально для перелёта Эрхарт. Здесь самолёт ожидали официальные лица и представители прессы, а у побережья находился сторожевой корабль береговой охраны «Итаска», периодически поддерживавший с самолётом радиосвязь, служивший радиомаяком и пускавший дымовой сигнал в качестве визуального ориентира.
Согласно донесению командира корабля, связь была нестабильной, с корабля самолёт слышали хорошо, но Эрхарт на их вопросы не реагировала. Она сообщила, что самолёт в их районе, остров они не видят, бензина мало, и запеленговать радиосигнал корабля ей не удалось. Радиопеленгация с корабля также не принесла успеха, так как Эрхарт появлялась в эфире на очень короткое время. Последняя принятая от неё радиограмма была: «Мы на линии 157—337… Повторяю… Повторяю… мы движемся по линии». Судя по уровню сигнала, самолёт должен был показаться над Хоулендом с минуты на минуту, однако так и не появился; не последовало и новых радиопередач. Судя по последнему сообщению, штурман определил посредством астрономической навигации, что они находятся на «линии положения» 157—337 градусов (зелёная линия на карте слева), проходящей через остров, но, не зная своего положения по широте, они летали вдоль этой линии, пытаясь найти остров